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新药通过攻击线粒体来饿死癌细胞

一种新开发的化合物通过攻击癌细胞的“线粒体”来饿死它们。新化合物可防止线粒体内的遗传信息被读取。来自科隆的马克斯·普朗克衰老生物学研究所,斯德哥尔摩的卡罗林斯卡研究所和哥德堡大学的研究人员报告说,该化合物将来可以用作潜在的抗肿瘤药物。不仅在小鼠中,而且在人类患者中。

线粒体为我们的细胞提供了正常组织和器官功能所必需的能量和细胞构件。长期以来,人们认为癌细胞的生长与线粒体功能无关。但是,这种长期存在的教条近年来受到了挑战。特别是癌症干细胞高度依赖于线粒体代谢。由于线粒体对于正常组织功能的核心作用,并且由于靶向线粒体功能的药物通常具有很高的毒性,因此迄今已证明很难将线粒体靶向用于癌症治疗。

现在,一个国际研究人员团队已经找到了克服这些困难的方法。这项研究的主要作者之一尼娜·博尼坎普(Nina Bonekamp)解释说:“我们设法建立了一种针对线粒体功能的潜在抗癌药物,而没有严重的副作用,并且不会损害健康细胞。”

线粒体含有自己的遗传物质,即线粒体DNA分子(mtDNA),其基因表达由一组专门的蛋白质介导。一种这样的蛋白质是酶“线粒体RNA聚合酶”,缩写为POLRMT。

我们小组的先前发现表明,快速增殖的细胞(例如胚胎细胞)对mtDNA表达的抑制非常敏感,而分化的组织(例如骨骼肌)可以耐受这种情况达惊人的长时间。我们认为,POLRMT作为mtDNA表达的关键调节剂可能会提供有希望的靶标。”

与Max Planck Innovation建立的转化药物发现组织Lead Discovery Center合作,研究团队设计了一种高通量测试方法,用于鉴定抑制POLRMT的化合物。POLRMT抑制剂可大大降低荷瘤小鼠的癌细胞生存力和肿瘤生长,但通常被动物很好地耐受。

Nina Bonekamp说:“我们的数据表明,我们至少在一定时间内使癌细胞饿死而没有大的毒副作用。这为我们提供了治疗癌症的潜在机会。” “我们抑制剂的另一个优势是,我们确切地知道它与POLRMT结合的位置以及与蛋白质的作用。这与甚至在临床上使用的某些其他药物形成了对比。” 在科隆ACUS实验室和哥廷根马克斯普朗克生物物理化学研究所的帮助下,研究小组确定了抑制剂的化学结合位点,并获得了POLRMT-抑制剂复合物的结构信息。

Bonekamp和Larsson同意,将基本发现转化为潜在药物是令人兴奋的旅程。他们对发现结果的可能性感到更加兴奋。

“考虑到细胞中线粒体代谢的核心作用,我确信我们的线粒体基因表达抑制剂可以在许多不同领域用作工具”,Bonekamp解释说。“当然,进一步开发其作为抗癌药的潜力很有趣,而且它还可以作为模型化合物来进一步了解线粒体功能障碍和线粒体疾病的细胞作用。”

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