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科学家提供了如何破坏与癌症相关的酶

对于希望利用强大的新技术来摧毁称为激酶的细胞酶的科学家而言,选择可能有些不知所措。人类细胞中约有514种不同的蛋白激酶在起作用,占整个人类基因组的2.5%。知道其中哪些可以被分解,哪些药物分子可以最好地分解,可能会加速针对癌症和其他疾病中激酶的疗法的发展。

在《细胞》杂志的一篇新论文中,达纳-法伯癌症研究所的研究人员提供了大约200种此类激酶的指南,这是有望在癌症治疗领域产生重大影响的科学家们的第一张全面地图。该地图可在线公开获得,将帮助研究人员设计针对特定激酶进行破坏的分子。这样的分子可以作为药物的模板,比当今许多针对性的癌症疗法更有效。

在调节细胞蛋白质活性中起关键作用的激酶是抗癌药物的主要靶标,因为它们以异常形式可以促进肿瘤细胞的增殖。靶向的药物分子锁存在这些激酶上,阻止它们起作用,减慢肿瘤细胞的生长或使其死亡。但是,通常,肿瘤细胞设法克服这一困难并恢复其生长,从而对曾经有效对抗它们的药物产生抗药性。

为了克服这个问题-以及攻击性的激酶已经避开了标准的靶向药物-科学家们开发出了不仅破坏麻烦的激酶而将其破坏的技术。这项技术被称为靶向蛋白质降解(TPD),它利用细胞的内部机制降解和消除用尽或过期的蛋白质。它使用特制的分子(称为降解剂)作为微小的偶联装置。降解物的一侧与特异性激酶结合;另一面与称为E3泛素连接酶的酶结合。连接酶用泛素蛋白标记激酶,该蛋白吸引蛋白酶体,而蛋白酶体是一种分解并消除该激酶的结构。

研究高级作者达纳-法伯(Dana-Farber)的埃里克·菲舍尔(Eric Fischer)博士说,与标准靶向疗法相比,TPD的优势是多重的。他评论说:“降解剂对细胞的蛋白质降解机制进行了重新编程。”“他们基本上劫持了废物处理系统,以故意降解目标蛋白质。他们开拓了一个完全不同的治疗空间:您不必依靠与蛋白质活性位点结合的抑制剂。整个蛋白质。”

尽管TPD已显示出作为癌症治疗方法的巨大希望,但关于如何构建最有效的降解剂以及哪些激酶最易受其降解的问题仍然存在许多问题。菲舍尔说:“由于这是一个新领域,关于为什么一种降级剂比另一种降级剂更有效,有各种各样的假设。”“通过创建一个全面的数据集,我们可以开始提取降级剂起作用的一些原理-并优化其开发。”

为了创建数据集,Fischer和他的同事建立了一个庞大的降解库,每个降解库都能够结合许多不同的激酶。他们处理了一组表达近500种蛋白激酶的细胞系,并使用质谱法观察了哪些激酶被降解。他们发现了大约200个高度退化的物种,并将其发现存储在可搜索的在线数据库中,以供研究人员使用。

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