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用于识别与自闭症谱系障碍相关的基因的正向遗传学

UT西南大学的科学家采用了一种经典的研究技术,即正向遗传学,以鉴定出与自闭症谱系障碍(ASD)有关的新基因。在本周发表在eLife上的一项研究中,研究人员在小鼠中使用了这种方法来找到一个名为KDM5A的基因。

在美国,大约每54名儿童中就有1名被诊断出患有ASD,这是一种神经发育障碍,会导致沟通中断,社交技巧困难和重复性行为。作为具有强大遗传成分的疾病,据推测成千上万的基因突变可能与ASD有关。但是到目前为止,只有大约30%的病例可以通过已知的基因突变来解释。

几十年来,正向遗传学一直被用来寻找导致疾病的突变。它涉及在小鼠中诱导基因突变,筛选某些表型,然后通过对生物体或其基因组的所有遗传物质进行测序来鉴定致病性突变。

一开始的困难部分是寻找突变。必须通过费力的克隆来完成。我们开发了一个平台,当您看到一个表型时,您就可以同时知道突变原因。”

诺贝尔奖获得者布鲁斯·比特勒医学博士,UTSW宿主防御遗传学中心主任,研究合作作者

因此,当小鼠表现出某种特定的表型或特征时,研究人员几乎可以立即知道是什么基因突变引起了它。这项技术与为确定小鼠中ASD样行为而开发的屏幕相结合,使得首次使用正向遗传学鉴定ASD中新的基因突变成为可能。

Beutler因发现了一系列受体,使哺乳动物能够在发生感染时感知感染,从而引发强烈的炎症反应而获得了2011年诺贝尔生理学或医学奖。

在这项研究中,研究小组记录了携带诱发性基因突变的幼鼠发声的质量和数量。考虑到自闭症中常见的特征之一是交流障碍,研究人员正在寻找这些发声变化的小鼠。

Maria Chahrour博士说:“起初,我们发现具有KDM5A突变的小鼠中这些发声的质量是不同的。更仔细地观察,我们发现完全缺乏KDM5A的小鼠在这些发声方面存在严重缺陷。”谁领导了这项研究。Chahrour是神经科学,精神病学以及Eugene McDermott人类生长与发展中心和宿主防御遗传学中心的助理教授。

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除了丧失发声功能外,缺乏KDM5A的小鼠还表现出重复性行为以及社交互动,学习和记忆缺陷-这是ASD的所有特征。

由于这是KDM5A首次涉及ASD,因此研究人员调查了自闭症患者中是否还能发现KDM5A突变。通过国际合作,该小组能够鉴定出9名患有ASD和病因性KDM5A突变的患者。令人惊讶的是,九分之八的患者也完全缺乏言语。

尽管对ASD使用了一个宽泛的术语,但Chahrour将自闭症比喻为癌症,因为它是具有数百种不同遗传原因的个别罕见形式的自闭症的集合。KDM5A中的突变似乎是这些形式之一。

Chahrour解释说:“我们已经鉴定出一种新的自闭症基因亚型,我们将寻找更多的KDM5A突变患者。” “这也直接影响诊断。当临床医生获得报告KDM5A突变的临床测序结果时,它现在是已知的自闭症基因。”

除了对诊断的影响外,研究人员对进一步表征该基因在大脑中的作用感兴趣。通过更好地了解KDM5A在大脑中的作用,科学家们也许能够找到一个靶标,以协助将来的研究中研究可能的治疗方法。

随着研究人员寻找与ASD相关的更多基因,这项工作将扩展到KDM5A以外,而正向遗传学的简单性和有效性非常有用。

“关于正向遗传学的奇妙之处在于,我们可以磨掉基因组。我们逐渐知道我们已经饱和了多少基因组,” Beutler说,他估计他的团队已经用这个突变了大约一半的小鼠基因组。方法。

Chahrour还是UT Southwestern的Peter O'Donnell Jr. Brain Institute的成员,期待继续筛选这些动物的ASD基因,并补充说:“在某个时候,我们将进入一个可以使突变基因组饱和的阶段从理论上找到每个在社会行为和认知中起作用的基因。这是最终目标。”

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