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寄生蠕虫提供了关键免疫调节剂双重性质的缺失环节

德布鲁斯基·赫伯特(De'Broski Herbert )的哲学指导着他的事业,即研究蠕虫或寄生蠕虫及其与宿主免疫系统的相互作用:“跟随蠕虫。”

宾州兽医学院e病理生物学副教授赫伯特说:“自实验室成立以来,我的口头禅就是寄生虫以非常有趣的方式操纵宿主,以维持其生存 。” “ SARS-CoV-2不需要在体内呆太久,因为它很容易传播。蠕虫不是那么容易传播,因此它们必须弄清楚如何持久。”

该重点揭示了有关免疫信号分子细胞因子IL-33的关键见解,该分子不仅在寄生虫感染中很重要,而且在一系列其他健康状况中也很重要,例如哮喘,肥胖和湿疹。在《科学免疫学》(Science Immunology)上发表的一项新研究中 ,赫伯特(Herbert)及其同事发表了一些见解,它们解释了IL-33如何既可以帮助人体防御寄生虫感染,又可以抑制那些免疫系统激活不当并引起有害病理的慢性炎症。一个关键发现是IL-33的活性取决于释放它的细胞类型。

赫伯特说:“自从两项重大的基因组关联研究将其及其受体牵连到哮喘病发病机理以来,许多人就对IL-33产生了兴趣。” “其他研究人员是在感染的背景下研究它的,其他人是在大脑和发育的背景下研究的。每个人都知道这种蛋白质存在于细胞核中,但没人知道它是如何从细胞中脱出来完成所有这些事情的。

“我对这项工作感到兴奋,因为我们不仅在没有人期望的细胞类型中找到了这种细胞因子,而且还提出了一种机制,没人期望它会如何出现。”

IL-33已引起免疫学家的极大兴趣,他们专注于所谓的2型免疫反应,通常与寄生虫感染或哮喘和过敏相关。在寄生虫方面,研究人员知道IL-33的部分作用是“唤醒”蠕虫感染的免疫系统。在小鼠模型中,缺乏IL-33的动物比完全感染IL-33的动物感染蠕虫的时间要长得多。

为了确定哪种细胞类型释放IL-33信号分子是否重要,Herbert及其同事使用了特殊的小鼠模型,其中只有髓样抗原呈递细胞(免疫细胞)或上皮细胞(位于粘膜表面的细胞)失败释放IL-33。

赫伯特说:“当然,我们发现,当缺乏髓样来源的IL-33的动物遭受钩虫感染时,它们会很快消除钩虫。” 然而,在上皮细胞中缺乏IL-33的小鼠不能轻易清除感染。在另一种啮齿动物模型(round虫感染)中也得到了相同的结果。

树突状细胞是一种髓样抗原呈递细胞,产生IL-33,进一步的实验表明,这些细胞产生的细胞因子支持特定的调节性T细胞(Tregs)群体,这些细胞的全部目的是抑制免疫反应。”赫伯特说。

现在,了解树突状细胞是支持Treg的关键,研究人员想了解树突状细胞如何递送IL-33。该小组从有和没有IL-33的小鼠中筛选树突状细胞,确定一种叫做穿孔素2的蛋白在缺乏IL-33的髓样细胞中被抑制表达。

顾名思义,Perforin-2形成了一个跨越细胞膜的孔,就像在山坡上的隧道一样,允许蛋白质进出。该发现对研究人员来说是完全有意义的,为树突状细胞如何促进IL-33释放到组织中与Tregs相互作用提供了解释。当赫伯特和他的同事实验性地从树突状细胞中清除了穿孔素2时,他们发现随后缺乏Treg生长。

为了将他们在动物模型和实验室餐具中的发现与人类联系起来,研究小组利用了宾州耳鼻喉科医生Noam Cohen的患者样本 。他们在慢性鼻-鼻窦炎患者的息肉细胞膜上发现了perforin-2,表明这一发现的意义延伸到了人类健康。

该研究为免疫学领域的更多翻译工作铺平了道路,蠕虫病毒值得感谢。“这是缺少的环节,”赫伯特说。“它为了解这种细胞因子如何与肥胖,炎性肠病,克罗恩病,哮喘和发育有关开辟了一个全新的方向。”

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