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宾夕法尼亚大学研究人员为CAR T细胞的肿瘤微环境打开了大门

费城-肿瘤微环境中混乱的血管迷宫仍然是细胞疗法渗透和治疗实体瘤的最困难的障碍之一。现在,在一项在线发表于《自然癌症》的新研究中,宾夕法尼亚大学的研究人员发现,将嵌合抗原受体(CAR)T细胞疗法与PAK4抑制剂药物结合使用可使工程细胞突破并攻击肿瘤,从而显着地增强了小鼠的存活率。

研究人员在实验室实验中发现,实体瘤中的血管形成是由被称为PAK4的酶引起的肿瘤内皮细胞的遗传重编程所驱动的。Penn研究小组发现,这种酶可以减少胶质母细胞瘤(GBM)小鼠模型中异常的肿瘤血管,并改善T细胞浸润和CAR T细胞免疫疗法。GBM是每年在22,000多名美国人中诊断出的最常见,最具侵略性的脑癌,以其显着且异常的血管生成和免疫学上的“冷”而闻名。

佩雷尔曼医学院放射肿瘤学副教授易凡博士说:“由于CAR T细胞进入肿瘤存在问题,GBM患者对CAR T细胞治疗的反应普遍较差。”宾夕法尼亚大学。“我们的研究表明,用PAK4抑制剂关闭内皮细胞的基因重编程可能有助于打开大门,让T细胞和工程化T细胞都能到达肿瘤以完成其工作。”

首先,该团队对500多种调节GBM患者内皮细胞中血管活化的激酶或酶进行了全基因组筛选分析。他们发现,PAK4是罪魁祸首,PAK4先前已被证明是实体瘤生长的驱动器。他们发现,用一种药物将这种酶敲除在GBM内皮细胞中,可以恢复粘附蛋白的表达,这对于募集免疫细胞和刺激T细胞向肿瘤的浸润至关重要。值得注意的是,敲低PAK4可使内皮细胞的形态从纺锤形外观转变为GBM中的特征性鹅卵石,表明血管的混乱程度降低。换句话说,它“标准化”了微环境。

接下来,在GBM小鼠模型中,他们发现抑制PAK4可减少小鼠的血管异常,改善T细胞浸润并抑制肿瘤生长。实验终止后,大约80%的PAK4基因敲除小鼠存活了至少60天,而所有野生型小鼠在植入肿瘤后40天内死亡。

与EGFRvIII导向的CAR T细胞疗法和PAK4抑制剂相比,另一项实验显示,与仅在输注五天后进行CAR T疗法的小鼠相比,肿瘤生长减少了近80%。值得注意的是,即使其他组的所有小鼠都在肿瘤植入后33天死亡,联合治疗组中仍有近40%的小鼠存活。

作者说,靶向PAK4可能提供重新调节肿瘤微环境的独特机会,也为改善针对实体瘤的基于T细胞的癌症免疫疗法提供了迫切需要的机会。这些发现还支持这样的想法,即通过PAK4抑制作用使血管正常化可以改善药物输送并减少缺氧现象,即缺氧,从而导致肿瘤对靶向治疗,放疗和化疗的反应有所改善。

范说:“据我们所知,我们是第一个展示如何用PAK4抑制剂重编程整个血管微环境并促进细胞治疗的人。”“重要的是,这不仅限于脑肿瘤;它还可以用于所有类型,包括乳腺癌,胰腺癌和其他类型,因为血管异常是几乎所有实体瘤的共同特征。”

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