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长的非编码RNA可能在心血管疾病中起关键作用

动脉粥样硬化的特征是炎症细胞的积聚使动脉狭窄到胸痛和肌肉无力的程度。严重的情况会导致病变和动脉内部破裂,甚至冠状动脉血栓形成。研究人员致力于了解动脉粥样硬化如何发生和发展的一种方法是查看长的非编码RNA(lncRNA),RNA不会被翻译成蛋白质,并且在细胞调节和疾病进展中可能起着不可或缺的作用,但其作用却是不可或缺的。

通过利用转基因的高风险动脉粥样硬化小鼠,布莱根妇女医院的研究团队鉴定并鉴定了巨噬细胞相关的动脉粥样硬化lncRNA序列(MAARS),该序列在动脉粥样硬化斑块中的巨噬细胞中特别表达,并有助于疾病的发展。结果发表在《自然通讯》上。

“我们假设lncRNA的作用未知,在动脉粥样硬化过程中某些可能在血管壁中高表达,”布莱格姆心血管医学部资深作者,成员Mark Feinberg医学博士说。“我们想确定这些参与者是谁,他们在做什么,以及我们如何以一种为未来治疗机会奠定基础的方式来理解他们的功能。”

Feinberg及其同事使用了易患动脉粥样硬化的转基因小鼠,并将其置于高胆固醇饮食中,从而将其胆固醇从正常水平(约200单位)提高至500-1,000单位。在高胆固醇饮食下观察小鼠12周,然后以正常饮食进行观察,并观察它们的胆固醇水平恢复正常。研究人员分离了这些小鼠血管壁的最内层,并将样品送去进行RNA测序,以鉴定lncRNA的存在。

目前lncRNA的清单中有MAARS,它对巨噬细胞的特异性和表达模式引起了研究者的兴趣。在最初的12周中,随着小鼠动脉粥样硬化的发展,MAARS的存在增加了270倍。一旦喂食了正常饮食,MAARS的表达量就从其高表达水平下降了60%。通过减少巨噬细胞死亡和增加从这些病变中清除细胞凋亡(死细胞碎片的清除率),有针对性地中断MAARS功能可将动脉粥样硬化病变的形成减少52%。这些作用在很大程度上与循环胆固醇的作用无关。

研究人员发现MAARS与一种称为HuR的RNA结合蛋白之间存在重要的关系。在血管壁中,MAARS与HuR相互作用,而HuR在细胞死亡中起关键作用。如果故意抑制了MAARS,则HuR从细胞核释放到细胞质中,巨噬细胞继续清洁。这一系列事件导致活动性更强的巨噬细胞能够清除动脉粥样硬化产生的更多斑块和碎屑。

Feinberg说:“ lncRNA在心血管疾病中起着非常重要的作用。” “我们不知道我们将要找到什么,最终我们确定了在可能具有治疗潜力的巨噬细胞和途径中起关键作用的lncRNA。我们正在探索旧信号通路中的新参与者。这是如此令人兴奋。为该研究领域增加更多细微差别,因为这意味着将来的研究将有更多的工作要做。”

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