携手健康网携手健康网

错误的DNA增强免疫疗法的有效性

UT Southwestern的两项研究表明,最终不属于癌细胞的DNA可以释放免疫应答,使肿瘤对免疫疗法更敏感。这项发现于今天在线发表在《癌细胞》杂志上,表明在免疫疗法之前进行放射-这会触发DNA从细胞中的释放-可能是对抗具有挑战性的癌症的有效方法。

大约十年前,美国食品药品监督管理局(FDA)批准了检查点抑制剂,这是一种免疫疗法,可消除可使癌细胞伪装成健康细胞的防御机制,从而促使免疫系统攻击它们。2015年,研究人员表明,由于细胞的“错配修复”系统存在缺陷,这些疗法对癌症特别有希望,该系统在复制DNA时对DNA进行校对。如果该系统有故障,则会迅速建立遗传突变,从而刺激某些细胞变为恶性细胞。

这些大量的突变(往往使肿瘤难以通过化学疗法和放射线等传统疗法进行治疗)被认为是检查点抑制剂有效对抗错配修复缺陷(dMMR)肿瘤的原因。然而,研究负责人,放射肿瘤学教授,郭国敏博士郭国敏解释说,尽管无反应者具有相同的丰富突变,但最近的研究表明,只有约一半的dMMR肿瘤患者对这些疗法有反应。位于UT西南大学的Harold C. Simmons综合癌症中心。

李说:“除了这些许多突变以外,某些机制还必须发挥作用才能触发免疫攻击。”同时也是UTSW的Reece A. Overcash Jr.结肠癌研究中心主任的李说。 。

为了更好地理解是什么触发了针对这些肿瘤的免疫反应,UTSW病理学教授,两项研究的共同作者,作者Li和Yang-Xin Fu,医学博士对人类和小鼠癌细胞进行了基因操作,以去除肿瘤细胞。 Mlh1,是错配修复的关键基因。与未经处理的正常细胞相比,没有Mlh1的细胞会在细胞质或细胞内液中迅速积累DNA断裂和DNA,而不是在DNA正常存在的细胞核中。用放射线处理这些细胞显着增强了细胞质DNA的存在量。

研究人员认为,核外DNA断裂的增加是由于Exo1基因的过度活性所引起的,该基因与Mlh1紧密结合,可以在复制和修复过程中减少DNA的错误。进一步的研究表明,当研究人员从没有Mlh1的细胞中删除该基因或破坏Mlh1和Exo1产生的蛋白质之间的相互作用时,细胞不再积累DNA断裂和胞质DNA。但是,当Exo1在这些细胞中保持活性时,它似乎会切割DNA并不会减弱,从而促使这种受损的遗传物质从细胞核中泄漏出来。

更多实验表明,这种泄漏的DNA激活了cGAS-STING通路,该通路是免疫系统的一部分,可感知细胞核外部的DNA,并将其解释为严重细胞损伤或感染的迹象。然后触发免疫反应。

的确,当Li和他的同事破坏了没有Mlh1的癌细胞中的这种途径时,肿瘤的生长速度远快于具有完整cGAS-STING途径的细胞,因为它们没有免疫系统。

研究人员进一步表明,通过用检查点抑制剂治疗携带Mlh1基因缺陷的动物,这种DNA感应途径对于免疫应答至关重要。当这些肿瘤具有正常的cGAS-STING途径时,药物是有效的。但是当研究人员破坏了该途径的任何部分时,肿瘤就会拒绝治疗。

将这项研究与患有dMMR癌症的人类患者联系起来,研究人员测试了肿瘤样品的cGAS-STING功能。Li解释说,由于错配修复可以影响任何基因,因此在患有dMMR肿瘤的患者中,该途径中的基因也经常发生突变。医学记录显示,与那些蛋白表达量较低的患者相比,在cGAS-STING途径中表达或激活的蛋白水平较高的患者更有可能存活更长的癌症和/或对检查点抑制剂起反应。免疫疗法成功的关键,以及对这些癌症的免疫反应的关键。

李说,这些发现最终可能会指导将来如何治疗dMMR肿瘤。他说,例如,评估肿瘤的cGAS-STING通路的运作情况如何,可以帮助医生确定患者是否将从免疫治疗药物中受益,从而节省了时间,金钱和潜在的副作用。这项研究基于UT Southwestern的研究合著者和分子生物学教授Zhijian“ James” Chen博士的基础工作,他因发现cGAS酶而获得了2019年生命科学突破奖。

研究人员还可能发现操纵cGAS-STING途径下游因子的方法,以提高其在失去该DNA传感器的肿瘤中的效力,从而使这些癌症对检查点抑制剂产生反应。此外,由于辐射会促使DNA泄漏到细胞质中,因此可以进一步增强这些疗法的有效性。

李说:“这种在免疫疗法之前进行放射治疗的策略已经在临床试验中取得了成功,但是其工作原理尚不清楚。” “我们在这两篇论文中报道的机制增加了见识,有朝一日可能会导致全新的癌症治疗方法。”

郑重声明:本文版权归原作者所有,转载文章仅为传播更多信息之目的,如作者信息标记有误,请第一时间联系我们修改或删除,多谢。