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克罗恩病的潜在预防性治疗方法已证明

已经在小鼠模型中证明了克罗恩氏病(一种炎症性肠病)的潜在预防疗法,并使用了克罗恩氏病患者的免疫反应性T细胞。这项由阿拉巴马大学伯明翰分校医学教授Charles O. Elson博士领导的研究专注于称为T记忆或Tm细胞的T细胞子集。UAB研究人员使用三重冲压处理来去除Tm细胞并增加T调节细胞(Treg)的数量。这两个结果均能够预防T细胞转移小鼠模型中的结肠炎,并且它们对从克罗恩病患者血液样本中分离的免疫反应性CD4阳性T细胞具有相似的抑制作用。

这些结果,艾尔森说,支持潜在的免疫疗法,以预防或减轻炎症性肠病。

需要一些背景知识,以了解《科学免疫学》杂志上报道的三重打孔处理的方式和原因。

炎症性肠病是由于遗传易感宿主中针对肠道微生物的免疫反应过度激活所致。导致这种短暂的T效应细胞过度反应的一种特定微生物抗原是鞭毛蛋白,它是细菌鞭毛的蛋白质亚基,是一种长尾巴状的结构,像螺旋桨一样旋转,使细菌运动。

一组具有免疫优势的鞭毛蛋白是鞭毛藻科的那些鞭毛蛋白,包括CBir1。超过一半的克罗恩病患者对CBir1和相关鞭毛蛋白的血清反应性升高。

与短暂的T效应细胞像士兵一样帮助抵抗感染,T记忆细胞起着前哨作用,可以记住以前与鞭毛蛋白的接触。它们寿命长且静止,新陈代谢水平低。如果通过与鞭毛蛋白抗原的新接触而重新激活,它们将经历深刻的代谢转变,并迅速扩增成大量的病原性T效应细胞。

这种代谢转换受位于Tm细胞中的信号蛋白mTOR控制。

因此,激活mTOR是T细胞扩增所必需的,这使其成为创建激活的Tm细胞不可避免的代谢检查点。这也是首次遇到鞭毛蛋白的T细胞的检查点。

因此,Elson及其同事假设鞭毛蛋白抗原激活CD4阳性Tm或T幼稚细胞,同时通过使用mTOR抑制作用关闭代谢检查点,将导致死亡或缺乏正常免疫对抗原的反应,称为无反应。这些作用包括三重打孔处理的两个部分,第三部分是Treg细胞的诱导。

激活是由具有一个CBir1表位的多个重复的合成肽引起的。这样的肽可以选择性地刺激记忆细胞而不激活先天免疫应答。

为了关闭代谢检查站,UAB研究人员使用了两种现有药物,雷帕霉素和二甲双胍。雷帕霉素直接抑制mTOR,而二甲双胍则通过激活一种负性调节mTOR活性的称为AMPK的激酶而增加了这种抑制作用。

Elson称这种治疗细胞活化为伴随代谢检查点抑制或CAMCI。

CAMCI在小鼠中的肠胃外应用成功地靶向了微生物群鞭毛蛋白特异性CD4阳性T细胞,导致显着的抗原特异性CD4阳性T细胞死亡,CD4阳性记忆反应的发育受损和再激活受损以及对CD4的大量诱导Treg细胞阳性。它可以在小鼠模型中预防结肠炎,并对从克罗恩氏病患者体内分离出的微生物群-鞭毛蛋白特异性CD4阳性T细胞具有类似的抑制作用。

埃尔森说,对于克罗恩病患者的潜在未来治疗,仅靶向单一鞭毛蛋白不太可能产生很大效果。“相反,我们预计将来会使用包含多个CD4阳性T细胞鞭毛蛋白表位的合成多表位肽来靶向许多微生物-鞭毛蛋白反应性CD4阳性Tm细胞,” Elson说。“取决于对某些微生物群抗原的血清学或CD4阳性T细胞反应,这种CAMCI方法可以针对具有不同表位组合的个体量身定制,作为个性化免疫疗法。”

埃尔森说,他设想将这种CAMCI方法作为一种间歇性脉冲疗法来维持克罗恩病患者的缓解。他说:“随着对自身抗原表位的进一步研究,将来,这种方法可以扩展到治疗其他炎症性或自身免疫性疾病,例如1型糖尿病或多发性硬化症。”

在发达国家,每千人中就有三人患有炎症性肠病。它的主要形式,克罗恩氏病和溃疡性结肠炎,具有很高的发病率和高昂的医疗费用,并且当前没有疗法可以改变这些疾病的自然病史。

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