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与突变位置相关的自闭症症状的多样性严重性

自闭症最可识别的特征之一是相关行为症状的惊人多样性。临床医生将自闭症视为广泛的相关疾病,数十年来,这种疾病异质性的起源一直困扰着科学家,医生和受影响的家庭。

在最近的一项研究中,哥伦比亚大学瓦格洛斯医学院的外科医师已经迈出了重要的一步,以了解由从头截短突变触发的自闭症患者认知和行为多样性的生物学机制。这些突变发生在父母的种系细胞中,通常会强烈破坏靶基因的功能。从头截短突变导致近5%的自闭症病例和多达20%的临床病例。

由单个破坏的基因触发的自闭症谱系疾病代表该疾病的相对简单的遗传类型。多年来困扰科学家的令人困惑的观察是,即使同一基因中出现截断突变,它们也经常导致不同儿童的各种症状和行为方式。

这项新研究发现,自闭症症状的严重性通常取决于基因中哪个特定的功能单元是突变的目标。

哥伦比亚大学瓦格洛斯医学院的系统生物学和生物医学信息学副教授,研究负责人丹尼斯·维特库普博士说:“事实证明,我们对自闭症基因的突变方式和位置的研究还不够深入。 。

人类基因与其他真核生物的基因相似,由称为外显子的独立编码单位组成,这些编码单位通常以跨组织和发育阶段的不同组合方式连接在一起。Vitkup说:“通过仔细检查,我们发现在同一个外显子中具有截短突变的不同儿童具有惊人相似的行为症状和残疾。”

该研究在线发表在《分子精神病学》杂志上。

外显子相同,症状相似

在这项研究中,Vitkup及其同事Andrew H. Chiang,Jonathan Chang和Wangjiao Wang分析了2500多名自闭症患者的遗传和临床数据,重点研究了突变突变导致的病例。

当研究人员将随机配对的自闭症儿童进行比较时,他们发现他们的非语言,言语和整体智商得分平均相差30分以上。具有相同基因突变的儿童表现出相似的差异。

但是,当研究人员比较受同一基因相同外显子突变影响的自闭症儿童时,他们的智商相差不到十个点,这与智商测量误差相当。研究人员观察到其他多个得分的相似模式,这些得分表征了儿童的沟通,社交和运动技能。

Vitkup说:“这告诉我们,与自闭症相关的截短突变通常是外显子,而不是整个基因,是影响的功能单位。”

与经常使用的外显子相关的更严重的症状

研究人员证明,自闭症的行为和认知严重程度与基因转录物中使用靶向外显子的可能性成正比,与更频繁使用的外显子突变相关的后果更为严重。当同一外显子发生突变时,产生的表达水平变化尤其相似,从而导致相似的临床后果。

出人意料的是,该研究还表明,由截短突变引起的基因表达变化可能相当温和。该研究的第一作者,生物医学信息学系研究生安德鲁·蒋(Andrew Chiang)说:“我们的分析表明,自闭症病例可以由总体基因剂量的相对较小的变化触发,通常只有15%。”

对精密医学的影响

该研究可能对精密医学有重要意义。诊断和预后测试现在可以特别注意受截短突变影响的特定外显子。

这项研究还提出了一种缓解自闭症突变突变后果的治疗方法。Vitkup说:“开发针对数百个目标自闭症基因中成千上万个不同突变的药物非常困难,但我们的研究表明,行为异常通常源于目标基因剂量的相对较小降低。这些遗传损伤可能通过使用新的分子工具,例如CRISPR,增加未受影响的基因拷贝的表达,可以至少部分地得到补偿。”

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