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先天性心脏病的基因网络揭示

在美国,有超过200万的婴儿,儿童和成人患有先天性心脏病-一系列先天性缺陷会影响心脏的结构或功能。现在,格拉德斯通研究所和加州大学旧金山分校(UCSF)的研究人员已经开始深入了解广泛的基因和蛋白质网络如何在先天性心脏病的子集中出现问题。

现在,我们对某些先天性心脏病病例中哪些基因配置不当有了更好的了解。最终,这可能有助于我们掌握如何调节遗传网络以预防或治疗该疾病。”

Benoit Bruneau博士,格拉德斯通心血管病研究所所长,这项新研究的资深作者

先天性心脏病涵盖多种心脏缺陷,从无症状的轻度结构性问题到破坏或阻碍血液通过心脏的正常流动的严重畸形。少数基因突变与先天性心脏病有关。第一个被发现的基因是TBX5。TBX5蛋白是一种转录因子-它控制数十种其他基因的表达,从而产生深远的影响。

Bruneau在过去的20年中一直在研究TBX5突变对发育中的心脏细胞的影响,其中大部分是在小鼠身上进行的研究。在《发育细胞》上发表的新研究中,他和他的同事们转向人类细胞,使用新颖的方法来追踪TBX5突变时单个细胞中发生的情况。

UCSF儿科学系教授布鲁诺说:“这确实是我们首次能够在人类背景下研究这种基因突变。” “小鼠心脏是人类心脏的良好代表,但并不完全相同,因此能够在人类细胞中进行这些实验非常重要。”

科学家们从人类诱导的多能干细胞(iPS细胞)开始,这些细胞已被重新编程为胚胎样状态,从而赋予它们像胚胎干细胞一样的能力,使其几乎可以变成体内的每种细胞类型。

然后,布鲁诺的研究小组使用CRISPR-Cas9基因编辑技术使细胞中的TBX5突变,并开始诱使iPS细胞成为心脏细胞。随着细胞变得更像心脏细胞,研究人员使用了一种称为单细胞RNA测序的方法来追踪TBX5突变如何改变成千上万个个体细胞中哪些基因被打开和关闭。

该实验揭示了许多在TBX5突变的细胞中以较高或较低水平表达的基因。重要的是,并非所有细胞都以相同的方式响应TBX5突变。其中一些基因表达发生了巨大变化,而另一些则受影响较小。研究人员说,这种多样性反映出心脏由许多不同的细胞类型组成的事实。

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布鲁诺说:“有意义的是,某些疾病比其他疾病受到的影响更大,但这是人类细胞中首次显示出这种多样性的实验数据。”

然后,布鲁诺(Bruneau)的团队与计算研究人员合作,分析了受影响的基因和蛋白质如何相互关联。新的数据使他们勾勒出一个复杂且相互连接的分子网络,这些网络在心脏发育过程中协同工作。

UCSF Benioff儿科心脏麻醉医师Irfan Kathiriya医学博士说:“我们不仅提供了与先天性心脏病有关的基因清单,而且还提供了有关这些基因如何连接的背景信息。”儿童医院,加州大学旧金山分校麻醉与围手术期护理系副教授,格拉德斯通的客座科学家,该研究的第一作者。

一些基因落入已经与心脏发育或先天性心脏病相关的已知途径。研究发现,其中一些基因直接受TBX5作为转录因子的功能调控,而另一些则受不太直接的影响。此外,许多改变的基因与先天性心脏病患者的心功能有关,因为它们控制着心脏的节律和放松,并且经常发现这些基因中的缺陷以及结构缺陷。

新论文并未指出可以在出生后逆转先天性心脏病的任何药物靶标,但是对健康心脏形成以及先天性心脏病所涉及的网络的更好理解可能会导致预防这种缺陷的方法,研究人员说。众所周知,孕妇服用叶酸有助于预防神经管畸形,可能存在一种化合物,可以帮助确保与先天性心脏病相关的基因和蛋白质网络在胚胎发育过程中保持平衡。

布鲁诺说:“我们的新数据表明,基因实际上是一个网络的所有部分-复杂但奇异,在心脏发育过程中需要保持平衡。” “这意味着,如果我们能找到使该网络正常运转的平衡因素,我们也许能够帮助预防先天性心脏病。”

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